2022年6月10日，武汉康圣环球精准医学研究院、美国波士顿大学医学院（Boston University School of Medicine）、德国弗莱堡大学医学院（Faculty of Medicine, University of Freiburg）、深圳华大基因生命科学研究院、瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）组成的联合团队在Blood Advances期刊上发表了题为“Genomic characterization of lymphomas in patients with inborn errors of immunity”的最新研究成果，首次系统性揭示了先天性免疫缺陷（Inborn errors of immunity，IEI）患者淋巴瘤的基因组特征。团队主要成员近年来一直致力于淋巴瘤基因组、转录组及免疫微环境研究，相关成果发表于Blood、Journal of Experimental Medicine、Cell Reports1-3等高水平国际学术期刊。在本项研究中，该团队利用全基因组、全外显子组、及靶向捕获测序等技术，不仅发现了IEI患者淋巴瘤独特的临床和分子生物学特征，还进一步揭示了胚系突变和体细胞突变对于IEI患者淋巴瘤发生的共同促进作用，对这些罕见遗传性疾病的研究，不仅扩大了人们对IEI患者淋巴瘤发生机制的理解，而且为这类患者靶向治疗的发展提供了基础。

IEI是一种及其罕见的疾病，其临床特征表现为，由影响免疫系统发育和功能的遗传缺陷导致的对感染、自身免疫、和自身炎症的易感性显著增加。IEI患者罹患癌症，尤其是淋巴瘤的风险显著高于普通人群。然而，IEI患者淋巴瘤的分子遗传学基础十分复杂，且目前对其知之甚少。此外，由于其罕见性、对标准治疗反应不佳、以及治疗相关毒性风险较高等特点，临床上对于IEI患者淋巴瘤的治疗也面临着巨大挑战。因此，对于IEI患者淋巴瘤生物学特征的深入研究十分必要。

研究团队对包括14例常见变异性免疫缺陷（CVID）患者，4例活化PI3Kδ综合征（APDS）患者，以及5例DNA修复缺陷综合征患者在内的23例IEI患者淋巴瘤基因组进行了深入分析，发现并验证了其中14例患者的致病性胚系突变。此外，研究团队进一步解析了IEI患者淋巴瘤基因组中的体细胞突变，发现其中高频体细胞突变基因主要涉及表观遗传调节、细胞周期、同源重组、FoxO信号、转录失调等多条信号通路。与此同时，通过IEI患者和普通人群的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的比较，研究团队进一步鉴定了包括BRWD3在内的8个IEI患者DLBCL中显著高频发生体细胞突变的基因。值得注意的是，在APDS患者中，PIK3CD胚系突变和BRWD3体细胞突变显著共现。BRWD3已被证明能正向调节JAK/STAT信号通路，因此，APDS患者淋巴瘤中的BRWD3体细胞突变可能导致JAK/STAT信号的异常调节，从而对携带PIK3CD胚系突变的B细胞进行“二次打击”，进而促进其恶性转化。相关发现，也为Idelalisib等PI3Kδ抑制剂用于APDS患者淋巴瘤的治疗提供了新的思路。

图1 IEI患者淋巴瘤的临床及分子生物学特征

此外，通过非负矩阵因式分解等生物信息学方法的应用，研究团队进一步揭示了IEI患者淋巴瘤中的五个基因组突变特征（mutational signature），包括两个分别与DNA错配修复和DNA碱基切除修复相关的DNA修复缺陷突变特征，相关发现揭示了DNA修复缺陷综合征患者淋巴瘤的致癌突变发生机制。与此同时，研究团队还在布鲁姆综合征患者的肿瘤基因组中观察到了大量的染色体结构变异，并进一步精确揭示了这些结构性变异主要发生于细胞复制周期的早期阶段，从而为其癌症发生机制的研究提供了新的理解。

图2 IEI患者淋巴瘤的基因组突变特征

研究团队利用全基因组、全外显子组、及靶向捕获测序技术，深度解析了IEI患者淋巴瘤的胚系突变和体细胞突变的特征，扩展了人们对IEI患者淋巴瘤病变的认知，并为其靶向治疗提供了新的见解。